Steeds meer resistentie: "Schimmelinfecties zijn lastig te bestrijden"

Waarom worden schimmels resistent tegen medicatie?

Het aantal schimmelinfecties bij mensen neemt wereldwijd in alarmerend tempo toe. Paradoxaal genoeg komt dat deels door de vooruitgang in de geneeskunde: steeds meer patiënten en ouderen met een verzwakt immuunsysteem overleven dankzij medische zorg, maar lopen daardoor meer risico op infecties.

Tegelijkertijd worden schimmels in toenemende mate resistent tegen antischimmelmiddelen. Net als bij bacteriën ontstaat deze resistentie meestal door genetische aanpassing. Overmatig gebruik van fungiciden in de landbouw versterkt dit probleem. Zo ontwikkelen schimmels zoals Aspergillus fumigatus, die mensen kunnen infecteren, steeds vaker resistentie.

Het aantal beschikbare klassen van antischimmelmiddelen is beperkt vergeleken met dat van antibiotica. Schimmels lijken namelijk op cellulair niveau sterk op menselijke cellen, waardoor het moeilijk is om geneesmiddelen te ontwikkelen die de schimmel doden zonder ernstige bijwerkingen voor de mens. Eind 2022 publiceerde de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) een lijst met prioritaire schimmelpathogenen: 19 soorten die medisch gezien het belangrijkst zijn.

Schimmels worden vaak gezien als veroorzakers van eerder vervelende dan gevaarlijke klachten – mede doordat schimmelinfecties zo vaak voorkomen. Toch zijn experts het erover eens dat schimmels wereldwijd een serieuze bedreiging vormen voor de volksgezondheid.

Is die toenemende resistentie een ernstig probleem?

De toenemende resistentie van schimmels tegen antischimmelmiddelen is wereldwijd een ernstig probleem en vormt een groeiend gevaar voor de volksgezondheid. Net zoals bij antibioticaresistentie bij bacteriën bemoeilijkt deze ontwikkeling de behandeling van schimmelinfecties. Sommige schimmels reageren niet meer op bestaande geneesmiddelen, waardoor infecties moeilijker te behandelen zijn.

De mate van resistentie verschilt sterk, afhankelijk van de schimmelsoort, het gebruikte geneesmiddel en de geografische regio.

Het gevaar van antibioticaresistentie

Hoe ontstaat resistentie tegen antischimmelmiddelen?

Resistentie tegen antischimmelmiddelen ontstaat via verschillende mechanismen, zowel binnen het lichaam als in de omgeving.

Genetische veranderingen of mutaties in het DNA van schimmels spelen daarbij een belangrijke rol. Deze mutaties kunnen spontaan en willekeurig ontstaan. Een middel dat eerder effectief was, kan hierdoor plots zijn werking verliezen.

Sommige resistente stammen van Aspergillus fumigatus tegen azolen vertonen bijvoorbeeld een verhoogde mutatiefrequentie, wat hun vermogen vergroot om snel resistentie tegen nieuwe medicijnen te ontwikkelen.

Naast genetische mutaties dragen ook andere mechanismen bij aan resistentie, zoals het activeren van effluxpompen (die het medicijn uit de cel pompen), het vormen van biofilms, en veranderingen in de enzymen waarop de medicijnen zich richten.

Hoe ontstaat resistentie bij patiënten?

Langdurige of herhaalde behandeling van schimmelinfecties met antischimmelmiddelen kan leiden tot het ontstaan van resistentie. Dit risico is vooral groot bij het gebruik van azolen. Ook preventief gebruik van azolen bij mensen met een verzwakt immuunsysteem kan de ontwikkeling van resistentie bevorderen. Bovendien kan langdurige behandeling leiden tot de selectie van zeldzamere schimmelsoorten die van nature resistent zijn, of gemakkelijk resistentie ontwikkelen.

Resistentie tegen echinocandinen kan zich eveneens ontwikkelen bij langdurige toediening. Bij huidschimmels zoals Trichophyton rubrum wordt resistentie vooral toegeschreven aan medisch gebruik van antischimmelmiddelen. Een vergelijkbaar proces kan optreden bij andere schimmels, zoals Candida albicans, tijdens langdurige behandeling met azolen.

Onvoldoende concentratie van antischimmelmiddelen

Wanneer een antischimmelmiddel slechts voor een te korte periode of in een te lage dosis wordt toegediend om de volledige schimmelpopulatie te doden, krijgen cellen met een resistente mutatie de kans om te overleven en zich opnieuw te verspreiden.

Selectie van minder gevoelige schimmels kan ook plaatsvinden op plekken in het lichaam waar antischimmelmiddelen slecht doordringen, en waar afbraak of transport van het geneesmiddel leidt tot lage concentraties.

Langdurige of herhaalde behandeling met antischimmelmiddelen kan leiden tot de ontwikkeling van resistentie.

Gebruik van fungiciden in de landbouw

Dit is een belangrijke factor, vooral bij het ontstaan van resistentie tegen azolen bij schimmels zoals Aspergillus fumigatus. Azolen die chemisch sterk lijken op medische varianten worden op grote schaal gebruikt in de landbouw en bij houtconservering. Blootstelling aan deze stoffen zorgt voor de selectie van resistente schimmelstammen.

Zo ontstaat kruisresistentie: resistentie tegen landbouwfungiciden leidt ook tot resistentie tegen medische azolen die worden gebruikt bij de behandeling van schimmelinfecties bij mensen. De wisselwerking tussen landbouwkundig en medisch gebruik van antischimmelmiddelen is een van de belangrijkste factoren in de toename van het resistentieprobleem.

Blootstelling aan resistente sporen in de omgeving

Afvalhopen van plantenmateriaal – zoals die voorkomen in de bollenteelt – en hopen versnipperd hout dat behandeld is met antischimmelmiddelen zijn geïdentificeerd als belangrijke bronnen van resistente sporen van Aspergillus fumigatus.

Mensen met een verzwakt immuunsysteem kunnen deze sporen inademen en daardoor een infectie oplopen.

Hoewel de rol van de omgeving bij het ontstaan van resistentie bij Candida-soorten minder duidelijk is, lijkt ook hier blootstelling aan landbouwazolen bij te dragen aan kruisresistentie met medische azolen. Resistente Candida-stammen, waaronder Candida auris, zijn bovendien aangetroffen in bodems en oppervlaktewater.

Aangeboren resistentie en multiresistentie

Sommige schimmelsoorten zijn van nature resistent tegen bepaalde antischimmelmiddelen. Zo is Candida glabrata van zichzelf ongevoelig voor fluconazol.

Schimmels kunnen ook tegelijk resistent worden tegen meerdere klassen van antischimmelmiddelen: dit wordt multiresistentie genoemd. In extreme gevallen kan een schimmel zelfs resistent worden tegen álle beschikbare klassen van antischimmelmiddelen – dan spreekt men van panresistentie. Candida auris is een voorbeeld van een soort die resistentie kan ontwikkelen tegen alle klinisch beschikbare antischimmelmiddelen.

Verspreiding van resistente stammen

Resistente schimmels kunnen zich snel verspreiden via sporen in de lucht, via mensen of dieren die zich verplaatsen, en via internationale handel in vee, landbouwproducten en andere goederen.

De snelle opkomst en verspreiding van multiresistente soorten zoals Candida auris en Trichophyton indotineae onderstrepen dit risico.

Wat zijn de gevolgen van resistentie?

De opkomst van schimmelresistentie maakt het behandelen van infecties steeds lastiger. Schimmelinfecties die resistent zijn tegen antischimmelmiddelen worden aanzienlijk moeilijker te bestrijden.

De medicijnen die schimmels moeten doden, verliezen hun werking, waardoor de infectie blijft bestaan en zelfs kan verergeren. Door deze behandelingsproblemen neemt het sterfterisico bij resistente infecties toe.

Zo hebben patiënten met een Aspergillus fumigatus-infectie die resistent is tegen azolen een 33% hoger sterfterisico dan patiënten met een behandelbare infectie. Resistentie tegen antimicrobiële middelen maakt invasieve infecties vaker dodelijk.

Het aantal beschikbare antischimmelmiddelen is beperkt in vergelijking met antibiotica. Wanneer resistentie ontstaat tegen één medicijnklasse, zijn er vaak weinig of geen effectieve alternatieven. Bij resistentie tegen meerdere klassen (multiresistentie) of zelfs tegen alle klassen (panresistentie) kunnen infecties vrijwel onbehandelbaar worden. Dit leidt tot de opkomst van multiresistente schimmels, ook wel “superschimmels” genoemd. Een bekend voorbeeld is Candida auris, dat tegen alle beschikbare antischimmelmiddelen resistent kan zijn en daardoor erg gevaarlijk is.

Toxischere behandelingen tegen schimmelinfecties

Wanneer eerstelijnsbehandelingen niet meer werken door resistentie, moeten artsen vaak overstappen op tweedelijnsbehandelingen. Deze kunnen meer schadelijke bijwerkingen hebben, moeilijker toe te dienen zijn (bijvoorbeeld via infuus in plaats van orale medicatie) en duurder zijn.

Amfotericine B, een mogelijke behandeling voor multiresistente Candida, kan bijvoorbeeld toxisch zijn, vooral voor ernstig zieke patiënten. De behandeling van resistente schimmelinfecties duurt meestal langer en vereist vaak een langer verblijf in het ziekenhuis, wat de zorgkosten verhoogt.

Gezondheidsrisico’s voor patiënten

Het zoeken naar een effectieve behandeling kost tijd, wat de gezondheidstoestand van patiënten kan verslechteren. Vooral mensen met een verzwakt immuunsysteem – zoals hiv-patiënten, kankerpatiënten, transplantatiepatiënten en mensen met ernstige luchtweginfecties – lopen een groot risico op ernstige of zelfs dodelijke complicaties bij resistente schimmelinfecties. Hun verminderde afweer maakt de infectie moeilijker te behandelen, en resistentie bemoeilijkt dat nog verder.

De toenemende antischimmelresistentie bedreigt ook belangrijke medische vooruitgang, zoals orgaantransplantaties en intensieve kankertherapieën, die vaak afhankelijk zijn van effectieve preventie en behandeling van schimmelinfecties.

De stijging van ziekte- en sterftecijfers door resistente schimmelinfecties, gecombineerd met de noodzaak van duurdere en langere behandelingen, vormt een grote economische last voor gezondheidszorgsystemen en de samenleving.

Wat kan ik als patiënt doen tegen antischimmelresistentie?

Patiënten kunnen een belangrijke rol spelen in de strijd tegen schimmelresistentie.

Allereerst is het cruciaal dat zij het voorgeschreven behandelplan voor antifungale geneesmiddelen nauwkeurig volgen. Deze medicijnen moeten in de juiste dosering en gedurende de volledige behandelperiode worden gebruikt, ook als de klachten al verminderen. Te vroeg stoppen kan leiden tot terugkeer van de infectie en de ontwikkeling van resistentie stimuleren.

Zelfmedicatie bij vermoedelijke schimmelinfecties is niet aan te raden. Hoewel sommige antifungale middelen zonder voorschrift verkrijgbaar zijn, is het belangrijk om een juiste diagnose te krijgen en de meest geschikte behandeling te volgen, vooral bij terugkerende of ernstige infecties. Onjuist gebruik van deze medicijnen kan resistentie in de hand werken.

Goede hygiëne is ook belangrijk. Resistente schimmelinfecties komen vaker voor bij mensen met een verzwakt immuunsysteem en in zorginstellingen, maar een goede lichaamsverzorging helpt verspreiding van infecties in het algemeen te voorkomen. Was bijvoorbeeld regelmatig je handen en deel geen persoonlijke spullen.

Wees open tegenover zorgverleners over eerdere schimmelinfecties en de behandelingen die je hebt gekregen, vooral bij resistente infecties. Als je eerder positief getest bent op een resistente schimmel, is het belangrijk dat het medisch personeel hiervan op de hoogte is voordat een nieuwe behandeling start. Omdat bepaalde schimmelinfecties vaker voorkomen in bepaalde delen van de wereld, is het ook nuttig om je eventuele reisgeschiedenis te delen zodat de diagnose makkelijker wordt.

Een vroege diagnose en behandeling kunnen ernstigere problemen voorkomen. Let daarom goed op de symptomen van een schimmelinfectie en zoek zo snel mogelijk medische hulp.

Een tijdige diagnose en behandeling kunnen ergere problemen helpen te voorkomen.

Onze eisen en aanbevelingen

De strijd tegen antischimmelresistentie vraagt om een veelzijdige aanpak met gecoördineerde inspanningen in verschillende sectoren, vergelijkbaar met de strategieën tegen antibioticaresistentie.

Minder fungiciden in de landbouw

Het grootschalige gebruik van chemisch verwante azool-fungiciden in de landbouw is een belangrijke oorzaak van antischimmelresistentie, vooral bij Aspergillus fumigatus.

Het is essentieel dit gebruik terug te dringen, bijvoorbeeld door geïntegreerde plaagbestrijding te stimuleren, waarbij het gebruik van chemische middelen wordt beperkt.

Strikte regels voor de goedkeuring en het gebruik van fungiciden

Nieuwe antischimmelmiddelen voor mensen mogen niet nauw verwant zijn aan fungiciden die in de landbouw worden gebruikt, om kruisresistentie te voorkomen, nog vóór deze middelen breed worden ingezet.

Fabrikanten moeten aantonen dat hun producten de werking van medische antischimmelmiddelen niet ondermijnen.

Bovendien moet overwogen worden het gebruik van fungiciden die sterk lijken op medische antischimmelmiddelen te beperken, om de selectie van resistente stammen in het milieu tegen te gaan.

Verantwoorder gebruik van antischimmelmiddelen in de geneeskunde

Overmatig en langdurig gebruik, vooral van azolen, moet worden vermeden omdat dit resistentie kan stimuleren. Voorschrijven moet zorgvuldig gebeuren, op basis van een nauwkeurige diagnose en, indien mogelijk, gevoeligheidstesten.

De vrije verkoop van antischimmelmiddelen voor oppervlakkige infecties moet worden beperkt, omdat onbeheerd en verkeerd gebruik resistentie kan versterken.

Beter toezicht op schimmelresistentie 

De bestaande programma’s voor antimicrobiële resistentie uitbreiden zodat ook pathogene schimmels worden gevolgd. Dit gebeurt al voor Aspergillus fumigatus in sommige landen (zoals België via Sciensano), maar moet breder worden toegepast.

De resistentieprofielen van klinische isolaten van patiënten en monsters uit het milieu (bodem, water, plantenmateriaal, etc.) moeten worden gevolgd om bronnen en verspreiding van resistentie beter te begrijpen.

Investeren in onderzoek naar nieuwe antischimmelmiddelen en alternatieven

Omdat het aantal beschikbare antischimmelklassen beperkt is, is het urgent om geneesmiddelen met nieuwe werkingsmechanismen te ontwikkelen. Dit betekent zoeken naar nieuwe doelwitten in schimmelcellen en medicijnen die niet gevoelig zijn voor bestaande resistentiemechanismen.

Ook moeten alternatieve therapieën worden onderzocht, zoals vaccins tegen schimmelpathogenen, immunotherapieën om de immuunrespons te versterken, en het onderzoeken van het microbioom en mogelijke microbiota-gerichte behandelingen.

Naar een overkoepelende benadering

Erkennen dat de gezondheid van mens, dier en milieu met elkaar verbonden is bij antischimmelresistentie. Samenwerking tussen medisch personeel, dierenartsen, landbouwexperts en milieuwetenschappers is cruciaal om geïntegreerde strategieën te ontwikkelen.

Omdat resistentie wereldwijd speelt, is internationale samenwerking nodig om data te delen, toezicht te coördineren en effectieve maatregelen te nemen.

Betere diagnostische mogelijkheden

Snelle en nauwkeurige tests ontwikkelen en toepassen om schimmelinfecties te herkennen en de gevoeligheid voor antischimmelmiddelen vast te stellen.

Meer bewustwording en educatie

Zorgprofessionals, landbouwmedewerkers, beleidsmakers en het publiek moeten zich bewust zijn van de dreiging van antischimmelresistentie en het belang van verantwoord gebruik van antischimmelmiddelen en fungiciden.

Goed afvalbeheer 

Voorkomen dat fungiciden zich ophopen en verspreiden in het milieu door verantwoord afvoeren en vermijden dat afval met fungiciden wordt hergebruikt in landbouw- en voedselketens.